1. Cancer Cell Biology

암세포 생존과 사멸 단백질의 작용기전 및 조절 방안

암세포의 발생과 분화, 전이과정에는 정상세포와는 다른 다양한 변화가 수반된다. 암세포에서는 세포의 생존 및 증식, 분화 및 사멸을 조절하는 주요 유전자들의 발현이 변화되고 이에 따라 세포의 생장이 비정상적으로 조절된다. 세포의 생존과 사멸을 관장하는 유전자들은 면밀히 조절되어야만 하는 중요인자이므로, 암세포에서 이 들의 신호전달 경로는 특이하고 복합적인 상호작용을 한다. 그러므로 본 연구실에서는 암세포의 증식과 분화, 전이 및 사멸을 조절하는 세포신호전달의 네트워크를 이해하고 이를 기반으로 암의 발생 및 성장을 조절할 수 있는 분자를 개발하고자 한다. 특히 세포의 생존과 사멸을 조절하는 유전자들은 암세포 외에도 면역세포와 신경세포와 같이 분화된 세포의 형성과 기능에도 중요하게 작용되므로, 이 들의 기전을 연구하여 면역질환과 신경계 질환을 조절하는 치료제로의 개발도 가능할 것으로 예측한다.

A. NF-kB 에 의한 세포생존 신호전달 기전

NF-kB 단백질은 암세포에 항암제를 처리하였을 때 도리어 세포의 생존을 촉진하는 유전자의 발현을 유도하는 전사인자로서 암세포에게 항생제 저항성 (Chemoresistance) 을 부여한다. 이러한 항암제 저항성의 원인이 되는 세포내 신호전달 기작을 규명하여 암세포의 사멸을 선택적으로 유도하는 방법을 도출하고자 한다. 특히 본 연구실에서는 세포생존에 필수적인 PI3-kinase 및 PDK 와 Akt kinase 등이 NF-kB 단백질의 활성화를 조절하는 새로운 방법을 탐색하고 있다. 또한 암세포에서 NF-kB 단백질이 정상 세포와는 다르게 조절되는 방법의 하나로서 이에 결합하여 기능을 조절하는 분자를 이해하고자 한다.

B. TCF / β-catenin 에 의한 암세포 형성 및 조절방안

b-catenin 단백질은 대장암을 위시한 소화계암 환자에서 자주 발견되는 돌연변이 인자서, DNA 결합 전사인자인 TCF 단백질과 함께 전사조절인자로 작용한다. 특히 b-catenin 단백질은 세포접합에 관여하는 단백질로 처음에 알려졌고, 발생과정의 세포에서는 Wnt signaling에 의하여 활성화되는 중요한 초기발생 조절 인자이다. b-catenin 단백질이 활성화되면 핵으로 이동하며 TCF 단백질과 결합하고, 그 결과 cyclinD1 이나 c-myc과 같은 암의 발생에 중요한 유전자들의 발현을 유도하는 전사조절인자로 작용한다 (그림 1). 본 연구실에서는 TCF와 b-catenin 단백질의 작용기작을 이해하여 암세포의 발생 단계를 차단하는 방안을 개발하고자, b-catenin과 결합하여 그 작용을 조절하는 단백질을 탐색하고 그 기능을 연구하고 있다.

 


(그림 1) TCF/β-catenin의 세포내 신호전달 기작 및 암세포에서의 기능

2. RNA Therapeutics and Diagnostics

RNA Aptamer를 이용한 질병 진단 및 치료제 개발

RNA는 자체적으로 삼차원 구조를 형성하는 분자로서, 그 구조의 다양성 및 안정성에 따라 다양한 종류의 표적분자에 결합할 수 있다. 이러한 특성을 활용하여 다양한 염기서열을 가진 RNA pool 로부터 표적 분자에 결합하는 특정 RNA 서열을 선별하는 in vitro evolution 방법을 SELEX 기술이라 하며, 이로부터 얻어진 RNA 분자를 RNA aptamer 라고 한다. RNA aptamer는 항체 대용으로 사용할 수 있는 특성을 가진 분자로서, 결합력 및 선택성이 항체 이상으로서 매우 우수하다. 본 연구실에서는 여러 종류의 질병 원인 분자를 표적으로 한 RNA aptamer를 개발하였고 이를 세포에 적용하여 RNA aptamer 에 의한 질병 조절 과정을 조사하고 있다. 본 연구실에서 수행하였거나 수행중인 RNA aptamer 및 그 목표 기능은 다음과 같다.

A. 암세포 전이 및 면역세포 이동 조절용 RNA aptamer; 암세포 전이 차단 치료제
B. HIV-1의 감염 차단용 RNA aptamer; 항 HIV-1 치료제
C. 암세포 사멸 활성화를 위한 RNA aptamer; 암세포 사멸 유도 치료제
D. 동맥경화 유도 chemokine 조절용 RNA aptamer: 동맥경화 치료제
E. 비만 및 대사성 질환 조절용 RNA aptamer: 비만 및 대사성 질환 치료제
F. 암세포 특이 분자 인지용 RNA aptamer: 암 초기 진단 및 예후 특정용 sensor 개발
G. TCF/
β-catenin 신호전달 조절용 RNA aptamer: 암세포 발생 억제제 및 치료제



(그림 2) TCF /
β-catenin을 표적으로 한 RNA aptamer의 종류 및 기능

3. RNA Cell Biology

RNA의 다양한 신기능 탐색

앞의 RNA aptamer 연구 결과 알아낸 놀라운 사실은 RNA는 다양한 종류의 분자-단백질은 물론, 탄수화물이나 지질, 작은 화합물 등-에 결합할 수 있다는 것이다. 이는 초기 지구에 존재하던 유일의 생체고분자가 RNA 일 것이라는 “RNA world" 가설이 아니더라도, RNA의 다양한 기능이 아직까지 밝혀지지 않았으리라는 추측을 낳게 한다. 본 연구실에서는 RNA 연구의 오랜 노하우를 바탕으로 RNA의 새로운 기능을 밝히고자 하는 포부로 연구에 박차를 가하고 있다.


(그림 3) Crystal structure of NF-kB(p50)2 complexed to a high-affinity RNA aptamer

 (from http://www.imb-jena.de)

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